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Molekulargenetisches Labor
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Unsere Molekulargenetik

Indikationen für molekulargenetische Untersuchungen

Bestätigung einer klinischen Verdachtsdiagnose | Klärung einer Anlageträgerschaft bei
monogenen Erkrankungen | Klärung der Pathogenese einer Erkrankung vor prophylak-
tischen oder therapeutischen Maßnahmen.

Analysespektrum Molekulargenetik Dauer
Azoospermiefaktoren (AZF) 5-7 Tage
Gerinnungsfaktoren, Faktor V, FaktorII, MTHFR 5-7 Tage
Charcot-Marie-Tooth (HMSN TypII) 10 Tage*
Fragiles-X-Syndrom 7 Tage
Uniparentale Disomie (UPD) 14 Tage*
Mukoviszidose (CFTR) Sensitivität ca. 86% 1 Woche
Mukoviszidose (CFTR) Sensitivität ca. 95% 2 Wochen
Schwerhörigkeit (Connexin) 14 Tage*
Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD 1 und 2) 8 Wochen*
Brust- und Ovarialkrebs BRCA1 und BRCA2 und weitere "core" Gene 14 Tage
HNPCC 14 Tage
Mittelmeerfieber 14 Tage
Neurofibromatose 14 Tage
AGS, CYP21A2-Gen 14 Tage
Marfan-Syndrom 14 Tage
Noonan-Syndrom 14 Tage
Ehlers-Danlos-Syndrom 14 Tage
Phenylketonurie (PHA) 10-14 Tage*
ß-Thalassämie (ß-Globin) 5-7 Tage
Sichelzellenanämie (ß-Globin) 5 Tage

Benötigtes Material: 10ml Blut im EDTA-Röhrchen

* Untersuchungen werden in einem mit uns kooperierenden Labor durchgeführt

Hinweis: Weitere molekulargenetische Untersuchungen können prinzipiell in einem mit uns kooperierenden Labor durchgeführt werden.

Zystische Fibrose (CF) Mukoviszidose OMIM-Nr- 219700

Die Mukoviszidose (Zystische Fibrose) ist eine klinisch heterogene vererbte Funktions-
störung der exokrinen Körperdrüsen mit einer Inzidenz von 1:2500 Lebendgeborenen in
der weißen Bevölkerung. Das Krankheitsbild der Mukoviszidose wird bereits im Kindesalter
oder bei jugendlichen Erwachsenen durch die Infektionsanfälligkeit und chronische Ob-
struktion des Respirationstrakts dominiert . Die zystische Fibrose folgt einem autosomal-
rezessiven Erbgang, so dass Heterozygotie für jeweils ein funktionstüchtiges und ein
Mukoviszidoseallel nicht zu klinisch auffälligen Symptomen führt. In Deutschland ist etwa
jede 25. Person heterozygot für ein Mukoviszidoseallel. Mutationen im CFTR-Gen (loka-
lisiert am Chromosom 7q31) sind für die Erkrankung verantwortlich. Inzwischen sind über
950 Mutationen im CFTR-Gen bekannt deren relative Häufigkeiten in den jeweils unter-
suchten Bevölkerungsgruppen variieren. Die häufigste CF-spezifische Mutation in allen
Bevölkerungen ist eine Deletion von 3bp im Exon 10 des CFTR-Gens, diese führt zum
Verlust der Aminosäure Phenylalanin an Position 508 der Proteinsequenz (F508del)

Indikation
Genetisch bedingte Störung der Funktion eines Chloridionen-Kanals | Viskositätszu-
nahme von Drüsensekreten u.a. in Lunge, Darm, Leber und Pankreas. Verschiedene
Schweregrade, ggf. auch Mutationen bei isolierter chronischer Pankreatitis bzw. isolierte,
männliche Infertilität durch Azoospermie. Indikationen zur Untersuchung: Klinischer Ver-
dacht | Einschlägige Familienanamnese | Pathologischer Schweißtest | Pankreasin-
suffizienz | Chronisch rezidiverende Pneu-monien oder Bronchitis | Männliche Infertilität
unklarer Genese | Pränatal: Hyperechogener Darm des Feten.

Anforderung
Stufe I (Sensitivität ca. 75): CFTR-F508del bei V.a. CF, humangenetisches Gutachten
Stufe II (Sensitivität ca. 86%): 36 häufigste CFTR-Mutationen inkl. gesetzl. CFTRdele2, 3
(21kb) bei V.a. CF, humangenetisches Gutachten
Stufe III (Sensitivität> 95%): Mutationssuche CFTR-Gens bei Va CF, humangenetisches
Gutachten

Material
1 ml EDTA-Blut

Methode
Stufe I: Nach Extraktion von genomischer DNA aus EDTA-Blut wird mittels Polymerase-
Kettenreaktion (PCR) ein Abschnitt des CFTR-Gens amplifiziert. Der Nachweis der
CFTR-F508del-Mutation erfolgt durch sequenzanalyse des Exon 10.
Stufe II: der Nachweis der 34 häufigste CFTR-Mutationen inkl. gesetzl. CFTRdele2, 3 (21kb)
erfolgt nach Amplifikation der entsprechenden Genabschnitte durch reverse Hybridisierung .
Stufe III: die Mutationssuche erfolgt nach Amplifikation aller 24 kodierenden Exons Sowie
der angrenzenden Exon / Intron-Übergangsstellen durch direkte DNA-Sequenzanalyse.

Dauer der Untersuchung
Stufe I: 5 Tage nach Probeneingang
Stufe II: 1 Wochen nach Probeneingang
Stufe III: 4 Wochen nach Probeneingang

Literatur
Smith et al., 1996, Cell 85:229-236
Kerem et al., 1989, Science 245:1073-1080; Dequeker et al. 2000, Eur J Hum Gen 8, 1-24
Ogino et al, J Med Genet 41: e70 (2004) / Steiner et al, Hum Genet 24:120 (2004)
Bobadilla et al, Hum Genet 19:575 (2002) / Wales et al in Scriver CR et al (Hrsg.):
The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8. Aufl., Kapitel 201 (2001)
Link zum Begleitschein Molekulargenetik

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Brustkrebs/Ovarialkrebs, familiär

Wissenschaftlicher Hintergrund
Etwa 5-10% aller Mamma-und Ovarialkarzinome sind erblich bedingt und folgen einem autosomal-dominanten Erbgang. Charakteristisch für die erbliche Form dieser Erkrankung ist ein frühes Erkrankungsalter (vor dem 50. Lebensjahr) und das familiär gehäufte Auftreten. In Abhängigkeit von der Anamnese Können in bis zu 75% der Fälle Keimbahnmutationen im BRCA1-oder BRCA2-Gen nachgewiesen werden. Das BRCA1-Gen ist auf Chromosom 17q21 das BRCA2-Gen auf Chromosom 13q12-13 lokalisiert. Die Mutationen in den beiden Genen sind sehr heterogen verteilt, wobei der überwiegenden Anteil der gefundenen Mutationen zu einem vorzeitigen Abbruch der Proteinbiosynthese führt. Die Genprodukte von BRCA1 und 2 sind an der DNA-Reparatur von Doppelstrangbrüchen be teiligt. Die somatische Inaktivierung des noch intakten Allels, die eine Voraussetzung für die Tumorgenese ist, erfolgt durch zufälligen Verlust der Heterozygotie. Das Erkrankungsrisiko steigt für Anlageträgerinnen nach dem 35. Lebensjahr stark an. Bis zum Alter von 70 Jahren ergibt sich ein kumulatives Risiko für Brustkrebs von ca. 70% und für Ovarialkarzinom (in Abhängigkeit von der Art der Mutation) von 10-45%. Inzwischen gibt es in Deutschland ein standardisiertes Früherkennungsprogramm für die Sekundär prävention. Für die Primärprävention gibt es operative Optionen, die den betroffenen Patien tinnen im Rahmen einer interdisziplinären Beratung und Betreuung erörtert werden sollten. Keimbahnmutationen können an nachfolgende Generationen weitervererbt werden, so dass. insbesondere für weibliche (bei BRCA2 auch für männliche) Familienmitglieder ein erhöhtes Risiko bestehen kann, an Mamma-, bzw. Ovarialkarzinom zu erkranken. Wie bei allen familiären Tumorerkrankungen sollte eine Diagnostik nur im Zusammenhang mit eine Genetischen Beratung erfolgen

Indikationen zur Untersuchung:
Zwei oder mehr Betroffene in der Familie, davon mindestens
eine zum Zeitpunkt der Erkrankung vor dem 50. Lebensjahr | Eine Familienangehörige mit beidseitigem Brustkrebs, bei der die Erkrankung im Alter von 40 Jahren oder früher aufgetreten ist |
Erkrankung an Brustkrebs vor dem 30. Lebensjahr | Eierstockkrebs vor dem 40. Lebensjahr |
Ein männlicher Verwandter mit Brustkrebs.

Material
1 ml EDTA-Blut

Methode
"Next Generation Sequencing" zur Mutationsanalyse aller kodierenden Bereiche, sowie angrenzender intronischer Bereiche durch spezifische DNA Anreicherung (Nextera Rapid Capture Enrichment Kit, Illumina sequencing technology). Die Analyse wird mit bioinformatischen Auswertungsverfahren sowie der JSI Medical Systems Software (Version 4.3.1) durchgeführt. Referenz Sequenz: GRCh37/hg 19 Assembly.

Core-Gene

ATM
Das Gen ATM (Ataxia teleangiectasia mutated) kodiert eine Proteinkinase, die bei der DNA-Reparatur und der Zellzyklus-Kontrolle beteiligt ist. Biallelische Mutationen in ATM führen zur Ataxia teleangiectasia (AT), einer Erkrankung aus der Gruppe der Chromosomenbrüchigkeits-Syndrome. Monoallelische Anlageträger (heterozygote Mutationen) einer ATM-Mutation (sowohl von trunkierenden als auch von missense Mutationen) haben ein erhöhtes Risiko für verschiedene Tumorerkrankungen, insbesondere Brustkrebs. Die meisten Mutationen führen zu einem ca. 2-fach erhöhten Risiko, an Brustkrebs zu erkranken. Es sind jedoch auch Mutationen beschrieben, die mit einem bis zu 7-fachen Risiko einhergehen.

CDH1
Das CDH1-Gen umfasst 16 Exons und liegt auf Chromosom 16 (16q22.1). Die mRNA hat eine Länge von 4.813 Basen und kodiert für das Zell-Zell Adhäsionsprotein E-cadherin, das aus 882 Aminosäuren besteht. E-cadherin spielt eine Rolle bei der Stabilisierung von Zell-Zellkontakten, der embryonalen Morphogenese, der Erhaltung der Zellpolarität und der Signaltransduktion.Das HDGC ist eine autosomal dominant vererbte Prädisposition für diffuse bzw. Siegelringzell-Karzinome des Magens, die auf Keimbahnmutationen im CDH1-Gen (kodiert für E-cadherin) beruhen. Der Tumor infiltriert dabei die Magenwand und führt zu einer Verdickung (linitis plastica) ohne dabei als Ulceration (wie bei den intestinalen Magenkarzinomen) sichtbar zu sein. Das durchschnittliche Erkrankungsalter bei CDH1-Mutationsträgern liegt bei 38 Jahren (mit einer Schwankungsbreite von 14-69 Jahre), das kumulative Risiko bis zum 80 Lebensjahr an HDGC zu erkranken liegt bei Männern bei 67 % und für Frauen bei 83 % (Frauen haben ein zusätzliches 39 %-tiges Risiko an lobulärem Brustkrebs zu erkranken).

CHEK2
Check2 liegt auf Chromosom 22 (22q12.1) und kodiert für eine 543 Aminosäuren lange Protein-Kinase, die als Antwort auf DNA-Schäden aktiviert wird. CHEK2 hat eine regulatorische Funktion im Zellzyklus und gilt als Tumorsuppressorgen. Genetische Veränderungen sind mit einem erhöhten Risiko für verschiedene Tumoererkrankungen assoziiert.Anders als bei den Brustkrebsgenen BRCA1 und -2, die zu einer deutlichen Risikoerhöhung für Brustkrebs führen, ist die Penetranz bei heterozygoten CHEK2-Keimbahnmutationsträgerinnen jedoch geringer. Für die häufigste CHEK2-Mutation (c.1100delC) wird ein ca. dreifach erhöhtes Brustkrebs-Risiko angegeben. Die Penetranz scheint jedoch unterschiedlich zu sein. Bei Vorliegen einer familiären Belastung steigt das Brustkrebsrisiko auf das ca. 5- bis 7-fache an (Weischer et al., J Clin Oncol 2008; 26; und Cybulski er al., J Clin Oncol 2011; 29). In der deutschen Population werden in ca. 4% aller familiären Brustkrebsfälle CHEK2 Mutationen gefunden.

NBN
NBN-Mutationsträgerinnen tragen ein 25-50% - Brustkrebsrisiko Brustkrebsrisiko (medgen 2015. 27:202-210,Meindl u.a.). Ihnen sollte ein intensiviertes Früherkennungsprogramm B und prophylaktische Maßnahmen B hinsichtlich der Brust nach den Richtlinien des Deutschen Konsortium für Brust- und Eierstockkrebs empfohlen werden.

PALB2
Das PALB2-Gen ("partner and localizer of BRCA2"; auch als FANC-N bekannt) liegt auf Chromosom 16p12.1 und besteht aus 13 kodierenden Exons. Es ist als Partner von BRCA2 u.a. an DNA-Reparaturvorgängen beteiligt. Mutationen im PALB2-Gen sind mit einer Risikoerhöhung für Pankreaskarzinom (Jones et. Al., Science; 2009), Brustkrebs (ca. 4-fache Risikoerhöhung) und Ovarialkrebs beschrieben. Biallelische PALB2-Keimbahnmutationen sind mit Fanconi Anämie Subtyp N sowie verschiedenen Tumorerkrankungen bei Kindern assoziiert.

RAD51C:
Bei 1,3% der Familien, in denen gehäuft Brust- und Eierstockskrebs vorkommt, aber keine Mutation im BRCA1 - oder BRCA-2-Gen gefunden wird, findet man Mutationen im RAD51C-Gen. Wie wir besprochen haben, liegt das RAD51C-Gen auf dem Chromosom 17q23. Es ist ebenso wie BRCA1 und BRCA2 an DNA-Reparaturfunktionen beteiligt und gehört zur Gruppe der Tumorsuppressor-Gene. Mutationen im RAD51C-Gen sind mit einem deutlich erhöhten Risiko für Brust-und Eierstockkrebs assoziiert sind, die Frequenz von RAD51C-Keimbahnmutationsträgern in Hochrisikofamilien wird auf ca. 1,5% geschätzt. Das Lebenszeitrisiko für Brustkrebs bei RAD51C-Mutationsträgerinnen wird mit ca. 60 bis 80% angegeben, das Risiko für Eierstockkrebs mit ca. 20 bis 40%. RAD51C-Mutationsträger erkranken deutlich früher als Patientinnen mit sporadischem Brust- oder Ovarialkarzinom.

RAD51D:
Mutationen im RAD51C-Paralog RAD51D wurden in einem geringen Prozentsatz (ca. 1%) von Patienten mit familiärem Ovarialkarzinom ohne Mutationsnachweis in den Genen BRCA1, BRCA2 und RAD51C nachgewiesen (Loveday et al, Nat. Genet. 2011). Das Risiko für RAD51D-Mutationsträgerinnen an einem Ovarialkarzinom zu erkranken liegt ca. 6,5-fach über dem der Normalbevölkerung (ca. 10%-iges Lebenszeitrisiko; Normalbevölkerung: 1,5%). Ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs und anderen Tumorerkrankungen wurde zwar bislang nicht beobachtet,ist jedoch aufgrund der geringen Fallzahlen Gegenstand aktueller Studien.

TP53
Das Protein p53 ist wesentlich an der Regulation des Zellzyklus beteiligt. Hier ist vor allem der Arrest (Wachstumsstop) der Zellteilung bei Vorliegen von z.B. strahleninduzierten DNA-Schäden zu nennen. Wird das Protein p53 durch DNA-Schädigung aktiviert, kommt es entweder zum programmierten Zelltod (Apoptose) oder zum Wachstumsstop der Zelle. Dieser G1-Phase-Arrest gibt der Zelle die Möglichkeit, evtl. DNA-Schäden zu reparieren. Ca. 50% aller malignen Tumore weisen eine somatische Mutation im p53-Gen auf. Beim Li-Fraumeni-Syndrom dagegen handelt es sich um eine erbliche Tumorerkrankung, die auf eine Keimbahnmutation im p53-Gen zurückzuführen ist. Es handelt sich hierbei um eine autosomal dominant erbliche Tumordisposition (Chromosom 17p13.1), bei der Patienten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Tumoren, z.B. Sarkomen, Gehirntumoren, Osteosarkomen und Brustkrebs tragen.Bei etwa 5% der Frauen, die unter 35 Jahren an Brustkrebs erkrankt sind, liegt eine krankheitsrelevante Mutation im TP53-Gen vor. Bei TP53-Mutationsträgerinnen ist das Risiko für eine Brustkrebserkrankung ca. 6fach höher, als in der Allgemeinbevölkerung. Die Anlageträgerschaft für eine TP53-Mutation ist mit einem hohen Risiko verbunden, im Laufe des Lebens an unterschiedlichen Krebsarten (s.u.) zu erkranken. Statistisch beträgt die Wahrscheinlichkeit für eine Krebserkrankung bis zum 60. Lebensjahr 90%. 50-60% der Träger einer TP53-Mutation entwickeln eine zweite Krebserkrankung.


Dauer der Untersuchung
zwei Wochen nach Probeneingang

Literatur
Antoniou et al, J Med Genet 42:602 (2005) / Nelson et al, Ann Intern Med 143:362 (2005)
Phelan et al, J Med Genet 42:138 (2004) / Hartmann et Ford, Nature Genetics 32:180 (2002)
Meindl et al, Med Genetik 1:40 (2001) / MeijersHeijboer et al, Lancet 355:2015 (2000)
Janezic et al, Hum Mol Genet 8:889 (1999) / Wilson et al, Nature Genet 21:236 (1999)
Tonin et al, Am J Hum Genet 63:1341 (1999) / Breast Cancer Linkage Consortium,
Lancet 349:1505 (1997)

Friedrich, K.; Remarque, I.M.: „Genetische Aspekte des Mammakarzinoms“. Gynäkologie
27: 7-11 (1994).
Hogervorst, F.B.L. et al.: “Rapid detection of BRCA1 mutations by the protein truncation test“.
Nature Genetics, 10: 208-212 (1995).
Kent, F. et al: “Assessment and Counseling for Women with a Family History of Breast
Cancer“. JAMA, 273(7): 577-585 (1995).
Meindl, A.; Golla, A.: „Molekulargenetische Diagnostik bei Brustkrebs: Neueste Ergebnisse
und Auswirkungen auf die genetische Beratung“. Med. Genetik 10: 250- 255 (1998).
Neri, A.; Rabinerson, D.; Kaplan, B.; Levavi, H.: “Hereditary Ovarian Cancer“. Isr. J. Med.
Sci. 31: 172-175 (1995).

Begleitschein zur molekulargenetischen Diagnostik (PDF)

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Polyzystische Nierenerkrankung (APKD)*

Zystische Nierenerkrankungen stellen eine klinisch und genetisch heterogene Krankheits-
gruppe dar, die in erster Linie durch eine progrediente Zystenbildung mit Verlust der Nieren-
funktion charakterisiert ist. Die autosomal dominante polyzystische Form (ADPKD, häufig
auch als adulte Zystennieren-Form bezeichnet) zählt mit einer Prävalenz von 1:400-1000
zu den häufigsten Erbkrankheiten überhaupt. Weltweit sind mehr als 10 Millionen Menschen
betroffen. Klinische Symptome manifestieren sich meist erst im Erwachsenenalter, etwa
die Hälfte der Patienten wird in der 6./ 7. Lebensdekade dialyse¬pflichtig. Weitere klinische
Manifestationen sind u. a. Leberzysten, Aneurysmen, Mitralklappenprolaps. Etwa 80% der
Familien weisen eine Keimbahn¬mutation im PKD1-Gen (Chromosom 16p13) auf,
während die restlichen Familien eine PKD2-Mutation (Chromosom 4q21) tragen. Die kl-
inische Variabilität (variable Expressivität) selbst innerhalb derselben Familie ist zuweilen
sehr ausgeprägt, was deutlich zeigt, dass modifizierende Faktoren eine entscheidende
Rolle spielen müssen. Etwa 2% aller ADPKD-Patienten zeigen eine sog. früh¬manifeste
Verlaufsform. Hierunter versteht man krankheitsbezogene Symptome wie z. B. Bluthoch-
druck oder eingeschränkte Nierenfunktion, die bereits im Kindes- und Jugendalter auftreten.
Gelegentlich manifestiert sich die Erkrankung jedoch auch bereits pränatal und kann dann
aufgrund einer Potter-Sequenz mit massiv vergrößerten Nieren und Oligo-/Anhydramnion
zum perinatalem Tod der Kinder führen.

Indikationen:
bei Personen mit Verdacht auf ADPKD oder positive Familienanmnese

Material:
2-5ml Venenblut mit Heparin

Methode:
Komplettsequenzierung der Gene PKD1 und PKD2

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Unklare Schwerhörigkeit/Taubheit*

Hörstörungen betreffen etwa 1 von 1000 Neugeborenen und etwa 60% dieser Fälle sind
hereditär. Bis zum heutigen Tag hat man Defekte in mindestens sieben Genen identifiziert,
die Hörstörungen verursachen können. Etwa 70-80% der Fälle sind von dem sog. DFNB1-
Typ und zeigen Defekte in dem „gap junction“ - Protein Connexin 26 (GJB2-Gen auf Chro-
mosom 13q). Auch Mutationen in anderen Connexin - Genen wie GJB1 (CX32), GJB3
(CX31), GJB6 (CX30) und GJA1 (CX43) sind für angeborene Hörstörungen verantwortlich .
Über 20 weitere, mit angeborener Schwerhörigkeit assoziierte Genloci, wurden bereits
lokalisiert, die betroffenen Gene sind jedoch bislang unbekannt.

Indikationen:
Neugeborene und Kinder mit Schwerhörigkeit, positive Familienanamnese

Methoden:
Komplette Sequenzierung des kodierenden Bereichs des GJB2/Connexin-26 Gens.

Literatur:
Denoyelle F. et al. 1997. Hum Mol Genet 6:2173-2177; Estivill X. et al. 1998 The Lancet 351:
394-398; Rabionet et al. 2000 Hum Mut 16:190-200; Gabriel et al. 2001 Hum Mut Mutation
in Brief #421 Online
Boerkoel et al. (2001) Ann Neurol 51:190-201; Liu et al. (2000) Hum Mol Genet 9(1):63-67;
Kelley et al. (1999) Genomics 62:172-176; Liu et al. (2001) Hum Mol Genet 10(25) 2945-2951

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Thrombophilie

Die Inzidenz für Thrombose ist mit 1:1000 angegeben. Ca. 15 % der Bevölkerung haben
eine Thromboseprädisposition. Das Risiko für Venenthrombosen kann genetisch bedingt
oder erworben sein. Analysen zu Faktor-V-Leiden-Mutation, Prothrombin, Polymorphismen
im MTHFR-Gen.

Von den derzeit bekannten angeborenen Risikofaktoren für Thromboembolien ist die Faktor
V-Leiden-Mutation mit einer Prävalenz von ca. 5% in der Normalbevölkerung die häufigste.
Es handelt sich um eine G zu A Nukleotidsubstitution in der Position 1691, die im korres-
pondierenden Protein zum Austausch der Aminosäure Arginin gegen Glutamin in der
Aminosäureposition 506 führt (R506Q). Der aktivierte Faktor V kann dadurch nicht mehr
ausreichend durch aktiviertes Protein C (APC) gespalten und inaktiviert werden.
Der Gendefekt wird autosomal dominant vererbt. Es können auch heterozygote Genträger
symptomatisch werden. Heterozygote Anlageträger haben ein 5-10fach erhöhtes, homo-
zygote Anlageträger ein 50-100fach erhöhtes Thromboserisiko im Vergleich zu Nicht-Anlage-
trägern.
Unter prädisponierenden Bedingungen wie Immobilisation, Hospitation, Operationen,
hormoneller Substitution oder während einer Schwangerschaft kann es bei Anlageträgern
häufig zur Manifestation von Thromboembolien kommen. Daneben wird die Mutation auch
überdurchschnittlich häufig bei Frauen mit ungeklärten rezidivierenden Aborten gefunden.
Die Faktor V-Leiden-Mutation ist nicht selten mit anderen bekannten Risikofaktoren ge-
koppelt, besonders mit der Faktor II-Leiden-Mutation (G20210A im Prothrombin-Gen),
wodurch das Risiko für rezidivierende Thrombosen zusätzlich deutlich gesteigert wird.

Indikationen zur Untersuchung:
Personen mit erhöhtem Thromboserisiko, bekannte Defektzustände des Gerinnungs-
systems, positive Familienanamnese, Zustand nach Thrombose, Einnahme von oralen
Kontrazeptiva, Wiederholte Fehlgeburten und Totgeburten, Gestose, Plazentainsuffienz,
Vorzeitige Plazentaablösung, Fetale Wachsumsstörung, Neuraldefekte (MTHFR), Arterielle
Gefäßverschlüsse.

Material: 5-10 ml EDTA-Blut

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Uniparentale Disomie (UPD) OMIM-Nummer: 608149, 176270, 105830*

Uniparentale Disomie bedeutet, dass homologe Chromosomenpaare von einem Elternteil
stammen und das entsprechende Chromosom des anderen Elternteils fehlt.
Handelt es sich dabei um beide Chromosomen eines Elternteils, spricht man von Hetero-
disomie, ist dasselbe Chromosom zweifach vorhanden, wird dies als Isodisomie be-
zeichnet. UDP entsteht wahrscheinlich durch das Vorliegen einer trisomem Zygote, wobei
durch die sog. „Trisomie-Korrektur“ das mütterliche oder väterliche Chromosom verloren
geht und zwei Chromosomem eines Elternteils zurückbleiben.

Als „Genomic Imprinting“(genomische Prägung) bezeichnet man in diesem Zusammen-
hang, dass die Expression einer Erbanlage in Abhängigkeit von der elterlichen Herkunft
reguliert wird. Genomic Imprinting bezieht sich auf die unterschiedliche Wirkung, die das
väterliche bzw. mütterliche Gen oder Chromosom ausübt. Die Prägung geschieht während
der Keimzellbildung durch Methylierungsunterschiede der DNA.

Klinische Auffälligkeiten beim Menschen, die durch elternspezifische Vererbung bedingt
sind z.B. sind in folgender Tabelle aufgeführt

 

Erkrankung chromosomale Lokalisation Genort UPD
Transienter Neonataler Diabetes Mellitus 6q24 unbekannt pat
Silver-Russell-Syndrom 7p11-p13 unbekannt pat
Beckwith-Wiedemann-Syndrom 11p15.5 IGF2
KCNQ1
H19
CDKN1C
pat
pat
mat
mat
Heriditäre Paragliome 11q23 unbekannt pat
Hypotonie, motorische Entwicklungs
Verzögerung,milde faciale Dysmorphie,
niedriges Geburtsgewicht,Kleinwuchs
vorzeitige Pubertät
14 unbekannt pat
schwere mentale Retardierung
Muskel-und Skelettauffälligkeiten
14 unbekannt mat
Prader-Willi-Syndrom 15q11-q13 unbekannt  
Angelmann-Syndrom 15q11-q13 UBE3A mat

 

Indikationen: V.a. und DD uniparentale Disomie, Vorliegen einer
Robertsonsche Translokation

Material: Fruchtwasser oder CVS-Langzeitkultur , heparinisiertes Nabelschnurblut + 2-5 ml
Venenblut mit EDTA-Blut der Eltern
2-5- ml Venenblut mit EDTA-Blut des Patienten und der Eltern

Methoden: Mikrosatellitenanalyse polymorpher Marker aus den entsprechenden chromo-
somalen Regionen

Literatur: Medizinische Genetik 13:124 (2001)
Humangenetik Tariverdian,Buselmaier 3.Auflage

Begleitschein zur molekulargenetischen Diagnostik (PDF)

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Azoospermiefaktor(AZF) OMIM-Nr:415000

Ungefähr 15 % der Paare in Deutschland sind ungewollt kinderlos. Ursachen hierfür können
u. a. Azoospermie oder schwere Oligozoospermie des Mannes sein. Etwa 20 bis 25 Prozent
aller infertilen Männer weisen eine Azoospermie oder eine hochgradige Oligospermie auf.
Eine genetisch bedingte Azoospermie kann unter anderem durch eine Veränderung der
Samenleiter (obstruktive Azoospermie) im Zusammenhang mit Mutationen im CFTR-Gen
hervorgerufen werden oder durch eine gestörte Spermatogenese aufgrund submikros-
kopischer Deletionen im Y-Chromosom.

Der Azoospermiefaktor (AZF) beschreibt drei Regionen (AZFa, AZFb, AZFc) auf dem langen
Arm des Y-Chromosoms (Yq11.22-23), in denen mehrere Gene und Genfamilien lokalisiert
wurden, die für den Ablauf der Spermatogenese unentbehrlich sind. Deletionen in der
AZF-Region werden bei 5-10 Prozent der Männer mit nicht-obstruktiver Azoospermie oder
schwerer Oligospermie gefunden.

Mikrodeletionen der AZF-Region entstehen meist de novo, können aber bei erhaltener
Zeugungsfähigkeit (Subfertilität) oder bei künstlicher Befruchtung mittels ICSI auf männliche
Nachkommen übertragen werden.

Indikation: Unfruchtbare Männer mit nicht obstruktiver, idiopathischer Azoospermie,
Oligospermie, Kryptospermie, Sertoli Cell Only-Syndrom, OAT
(Oligoasthenoteratozoo-spermie-Syndrom).

Material: 5ml EDTA Blut

Methode : Untersuchung der Loci AZFa, AZFb,AZFc mittels Multiplex-Polymeraseketten-
reaktion und anschließender Gelelektrophorese

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Phenylketonurie (PKU), OMIM 261600*

Durchschnittlich 1 von 10.000 Kindern wird mit Phenylketonurie geboren. Damit ist PKU
die häufigste Stoffwechselstörung bei Neugeborenen. Wird PKU nicht behandelt, kommt
es zu einer irreversiblen Hirnschädigung. Unbehandelte Kinder sind in ihrer motorischen
und vor allem geistigen Entwicklung schwer beeinträchtigt. Es kann zu geistigen Störungen,
epileptischen Krampfanfällen und allgemeiner Übererregbarkeit kommen. Daneben treten
auch Pigmentstörungen auf der Haut und ekzemähnliche Hautveränderungen auf. Damit
eine Behandlung der betroffenen Kinder rechtzeitig beginnen kann, wird bei jedem Neuge-
borenen routinemäßig am 5. Lebenstag der Phenylalaninspiegel im Blut ermittelt.
Die Erkrankung folg einem autosomal rezessiven Erbgang.Es liegt ein Fehler im Amino-
säure - Metabolismus zugrunde, der bei den meisten Patienten in einer Phenylalanin-
hydroxylase (PAH)- Defizienz resultiert. Diese Erkrankung wird durch Mutationen im
PAH-Gen (lokalisiert auf Chromosom 12q24.1) verursacht. Über 300 Mutationen wurden
bislang im PAH-Gen beschrieben. Etwa 1-2,5 % der Population sind heterozygote Über-
träger der Phenylketonurie. Dies entspricht einer je nach Region abhängiger Krankheits-
häufigkeit von 1:6000 bis 1:20000

Indikation: Untersuchung des Betroffenen nach positiven Screening

Material: 1ml EDTA-Blut

Methoden:
Die Mutationsanalyse erfolgt nach DNA Extraktion aus EDTA Blut und anschließende
DNA-Sequenzanalyse von Exons 1 bis 13 des PAH-Gens

Dauer der Untersuchung:10-14 Tage

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HNPCC

Das HNPCC/Lynch-Syndrom stellt mit einer geschätzten Anlageträgerhäufigkeit von etwa 1:500 die häufigste Form von erblichem Darmkrebs dar. Neben einem deutlich erhöhten Risiko für kolorektale Karzinome treten bei den Betroffenen auch vermehrt Tumore des Endometriums, des Dünndarms, der ableitenden Harnwege, des Magens, des hepatobiliäres Systems, des Pankreas, der Ovarien , des Gehirns und der Haut auf.

Ursächlich für das HNPCC/Lynch-Syndrom sind Mutationen in den DNA-Reparatur-Genen MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 sowie Deletionen der letzten Exons des vor dem MSH2-Gen gelegenen EPCAM-Gens. Von einem Lynch-Syndrom im eigentlichen Sinn spricht man erst bei Nachweis einer ursächlichen Mutation in einem der genannten Gene. Im klinischen Alltag werden die Begriffe HNPCC und Lynch-Syndrom jedoch häufig synonym verwendet.

Typischerweise finden sich Zeichen der gestörten DNA-Reparatur (im Sinne einer hohen Mikrosatelliten-Instabilität und dem Ausfall mindestens eines der DNA-Reparatur-Proteine in der immunhistochemischen Färbung) im Tumorgewebe und teilweise auch bereits im Adenomgewebe der Betroffenen. Das Ausfallmuster in der Immunhistochemie gibt dabei einen Hinweis darauf, in welchem der o.g. Gene eine Mutation wahrscheinlich ist. Es werden dann gezielt nur die entsprechenden Gene untersucht. Bei einem Ausfall des Protein-Komplexes MSH2/MSH6 im Tumor wären dies beispielsweise die Gene MSH2, MSH6 und eine Deletionsanalyse im EPCAM-Gen.

Wichtig ist zu wissen, dass gerade ein Ausfall des Protein-Komplexes MLH1/PMS2 im Tumorgewebe häufig auch in sporadischen Karzinomen (z.B. in 10-15% aller sporadischen Kolonkarzinome) zu finden ist. In diesen Fällen liegen sporadische Veränderungen in den Tumorzellen (insbesondere eine Methylierung des MLH1-Promotors) zugrunde. Histopathologisch ist die sichere Unterscheidung zwischen HNPCC/Lynch-Syndrom-assoziierten Tumoren und sporadischen mikrosatelliten-instabilen Tumoren schwierig. Allerdings können gezielte molekularpathologische Untersuchungen weitere Hinweise liefern. So ist bei Kolonkarzinomen das Vorliegen eines HNPCC/Lynch-Syndroms bei Nachweis der somatischen BRAF-Mutation V600E im Tumorgewebe nahezu ausgeschlossen. Auch der Nachweis einer Methylierung des MLH1-Promotors im Tumorgewebe spricht für das Vorliegen eines sporadischen Karzinoms.

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Mittelmeerfieber

Das familiäre Mittelmeerfieber ist eine autosomal rezessiv vererbte inflammatorische Erkrankung und ist gekennzeichnet durch rezidivierende Episoden von Fieber und Serositis mit Schmerzen im Abdomen, Thorax und in Gelenken und Muskeln.

Das FMF wird primär im südöstlichen Bereich des Mittelmeeres gefunden. Bevölkerungen mit hoher Prävalenz der Erkrankung (1:200 - 1:1.000) sind Nicht-Ashkenazi-Juden, Türken, Armenier und Araber. Nicht selten ist die Krankheit in Italien, Griechenland und Spanien.

Die Krankheit beginnt in der Regel vor dem 30. Lebensjahr, ein früherer Beginn ist mit einer schwereren Symptomatik verbunden. Beim FMF können zwei Typen unterschieden werden. Der Typ 1 ist gekennzeichnet durch Attacken von Fieber und Serositis, die 1 bis 4 Tage dauern und spontan abklingen. Mögliche Auslöser dieser Attacken sind Stress, Kälteexposition, fettreiche Mahlzeiten, Infektionen, einige Medikamente und Menstruation. Eine mögliche schwerwiegende langfristige Komplikation ist eine Amyloidose Typ AA.

Als Typ 2 des FMF wird ein Phänotyp mit Amyloidose als erstem und einzigem Zeichen beschrieben. Zu den hederitären periodischen Fiebersyndromen werden neben dem Familiären Mittelmeerfieber (FMF) weitere seltenere Syndrome, wie das Hyperimmunglobulinämie-D- und periodische Fiebersyndrom (HIDS) und das Tumornekrosefaktorzezeptor-assoziierte periodische Syndrom (TRAPS) gezählt.

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Marfan-Syndrom

Die ersten Symptome können in jedem Alter auftreten. Nicht nur bei den Patienten insgesamt, sondern auch in der gleichen Familie variiert das Erkrankungsalter. Die kardiovaskuläre Beteiligung ist gekennzeichnet (i) durch progrediente Dilatation der Aorta mit erhöhtem Risiko für die prognosebestimmende Aortendissektion und für eine Insuffizienz der Aortenklappe; und (ii) durch Mitalinsuffizienz mit Arrythmien, Endokarditis und Herzinsuffizienz. Die Beteiligung des Skeletts ist oft das erste Krankheitszeichen, mit Dolichostenomelie (exzessive Länge der Extremitäten), großer Körpergröße, Arachnodaktylie, überstreckbaren Gelenken, skoliotischen Deformationen, Protrusion des Azetabulums, Deformationen des Thorax (Pectus carinatum oder Pectus excavatum), Dolichozephalie der antero-posterioren Achse, Mikrognathie oder Jochbeinhypoplasie als möglichen Symptomen. Symptome der Augenbeteiligung sind axiale Myopie (mit dem Risiko der Netzhautablösung) und Verlagerung der Linse (Ektopie oder Luxation). Komplikationen des Auges, besonders die Linsenektopie, können zur Erblindung führen. Mögliche weitere Symptome betreffen die Haut (Striae), ein Risiko für Pneumothorax und Dura-Ektasie.Die meisten Fälle von Marfan-Syndrom sind durch Mutationen im FBN1-Gen (15q21) verursacht. Dieses Gen kodiert für Fibrillin-1, einem für das Bindegewebe unentbehrlichen Protein. Seltene, biomedizinisch besonders interessante Formen sind verursacht durch Mutationen im TGFBR2-Gen (3p24.1), das für den TGF-beta-Rezeptor kodiert. Die Vererbung ist autosomal-dominant, einige Fälle sind sporadisch.


Differentialdiagnosen sind: MASS-Syndrom, Shprintzen-Goldberg-Syndrom, Mitralklappenprolaps, Ehlers-Danlos-Syndrom und andere Krankheiten mit Aortenaneurysma, z.B. Loeys-Dietz-Syndrom. Quelle:Orphanet: Pr Guillaume JONDEAU- März 2010

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Noonan-Syndrom

Das Noonan-Syndrom (NS) ist gekennzeichnet durch Minderwuchs, typische faziale Dysmorphien und angeborene Herzfehler. Die Prävalenz unter Lebendgeborenen wird auf 1:1.000 bis 1:2.500 geschätzt. Die hauptsächlichen Gesichtsmerkmale des NS sind Hypertelorismus mit antimongoloiden Lidachsen, Ptose und tiefsitzende, nach hinten rotierte Ohren mit verdickter Helix. Die häufigsten Herzfehler beim NS sind Pulmonalstenose und hypertrophische Kardiomyopathie. Andere Symptome des NS sind Pterygium colli, Thoraxdeformität, leichte Minderbegabung, Kryptorchismus, Fütterprobleme im Säuglingsalter, Blutungsneigung und lymphatische Dysplasien. Das NS wird autosomal-dominant vererbt. Etwa die Hälfte der Fälle wird durch Missense-Mutationen im PTPN11-Gen (12q24.1) verursacht. Die Mutationen bedingen eine gesteigerte Aktivität der Nicht-Rezeptor-Protein-Tyrosin-Phosphatase SHP-2. Bei einer kleinen Zahl von Patienten mit NS wurden kürzlich Mutationen in anderen Genen der RAS-MAPK-Signaltransduktion (KRAS, SOS1 und RAF1) gefunden. Die Mutationsanalyse erfolgt in Blutproben und soll bei Verdacht auf NS immer empfohlen werden. Durch molekulare Diagnostik kann das Vorliegen eines NS aber nicht ausgeschlossen werden, denn die Sensitivität aller molekularen Tests zusammengenommen erlaubt z.Zt. nur eine Bestätigung der klinischen Diagnose in weniger als 75% der Patienten. Differentialdiagnosen sind Turner-Syndrom, Kardio-fazio-kutanes Syndrom, Costello-Syndrom, Neurofibromatose Typ 1 (NF1) und LEOPARD-Syndrom (sh. diese Termini). Eine vorgeburtliche DNA-Testung an Chorionzotten oder einer Fruchtwasserprobe ist möglich, wenn zuvor die ursächliche Mutation in der Familie gefunden wurde. Die Komplexität der Analyse und Zeitmangel erschweren jedoch das Vorgehen, wenn erst bei bekannter Schwangerschaft mit der Suche nach der ursächlichen Mutation begonnen wird. Auch eine Präimplantationsdiagnostik erscheint möglich. An das NS muss bei allen Foeten mit Hydramnion, Pleuraerguss, Ödem, verbreiterter Nackenfalte und normalem Karyotyp gedacht werden. Die Betreuung nimmt Bezug auf die Fütterprobleme im Kleinkinsalter und zielt auf eine Kontrolle der Herzfunktion, des Wachstums und der motorischen Entwicklung. Physiotherapie und logopädische Behandlung ist bei Bedarf anzubieten. In den ersten Schuljahren muss eine umfassende Prüfung des Visus und des Gehörs erfolgen. Vor Operationen ist eine Untersuchung der Blutgerinnung indiziert. Mit gezielter Betreuung und Beratung entwickeln sich die meisten Kinder normal und werden als Erwachsene normal integriert. Die Zeichen und Symptome bilden sich mit zunehmendem Alter zurück, die meisten Erwachsenen mit NS benötigen keine spezielle medizinische Betreuung mehr. (Quelle:Orphanet Gutachter: Dr I. [Ineke] VAN DER BURGT-2008)

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